万历前十年，大学士张居正辅助神宗处理政事，更张祖制，社会经济发展较好。20岁时，张居正逝世，神宗开始亲政，有一段时间勤于政务，发动“万历三大征”，巩固后期因和文官集团的矛盾而罢朝近30年。在这一时期内，江南一带的商品经济高度发达，出现了资本主义生产关系的萌芽，全国和经济总量达到了中国古代的巅峰，但是阶级矛盾也日益加剧，文官集团的党争使得政治日益腐败黑暗，东北的女真趁虚兴起，因而种下了明朝灭亡的远因。1620年驾崩，传位皇太子朱常洛。死后葬于十三陵定陵。

　　明神宗朱翊钧是明代历史中在位最久的皇帝。明代历史中以万历纪元的时间，持续将近48年之久。实际上，如果不是因为神宗的儿子朱常洛在即位一月之后即去世，万历一朝应当足足是48年，即从公元1573年至1620年。朱常洛在万历四十八年（1620）八月即位，九月去世。大臣们当时建议以万历四十八年八月以后为泰昌元年，以纪念这位短命的皇帝。因此万历纪元未满48年。